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Entwicklung eines liposomalen ‚Drug Delivery‘ Systems für die Radiochemotherapie von Tumorgeweben
Ziel dieses Promotionsvorhabens war die Etablierung eines liposomalen Drug Delivery Systems zur Kombination der zwei konventionellen Tumortherapiearten Chemo- und Radiotherapie. Dieses System basiert auf einem liposomalen Träger in Kombination mit einem Polyamin-Derivat als molekularen Transporter für die nanoskalige Verpackung und Solubilisierung von Doxorubicin als Zytostatikum (Doxorubicin-Transporter). Eine säurelabile Wirkstoffkupplung sollte dabei die Wirkstofffreisetzung gezielt in sauren Zellkompartimenten oder Geweben unterstützen. Gleichzeitig erfolgte die Inkorporierung von Goldnanopartikeln, die als Radiosensitizer unterstützend zur Bestrahlungstherapie dienen sollen. Angestrebt wurde dabei insbesondere der Einschluss von Doxorubicin-Transporter und Nanopartikeln in die liposomale Membran. Eine gezielte Dimensionierung des liposomalen Systems kann tumorspezifische Anreicherung durch Ausnutzung des EPR-Effektes ermöglichen. Ausgangspunkt war zunächst die Etablierung der einzelnen Teilsysteme, d.h. des liposomalen Doxorubicin-Transporters sowie der liposomalen Goldnanopartikel. Erfolgreiche Inkorporierung, EPR-Effekt geeignete Größen, sowie Stabilität konnte für beide Teilsysteme verzeichnet werden. Anschließende Kombination des liposomalen Doxorubicin-Transporters und der liposomalen Goldnanopartikel führte zur Etablierung des liposomalen Drug Delivery Systems. Auch für dieses konnten EPR-Effekt geeignete Größen und Stabilität ermittelt werden. Erfolgreicher Transport und intrazelluläre lysosomale Anreicherung der Goldnanopartikel in Zellkernnähe konnte sowohl mittels Spinning Disk Konfokalmikroskopie, als auch durch Einbettung und elektronenmikroskopische Betrachtung gezeigt werden. Weiterhin wurde die angestrebte säurelabile Spaltung und Freisetzung des Doxorubicins aus dem Drug Delivery System nach endozytotischer Aufnahme in Zellen erfolgreich nachgewiesen. Mittels eines Toxizitätstests konnte außerdem Schutzwirkung vor den stark toxischen Einflüssen des Doxorubicin-Transporters nach liposomaler Inkorporierung beobachtet werden. Dies ist besonders wichtig, um nach in vivo Applikation die Entstehung von Nebenwirkungen zu minimieren. Dennoch konnte mit Hilfe einer Untersuchung der endothelialen Aufnahme und des transendothelialen Transports sehr deutlich gezeigt werden, dass zwar keine schädigenden Einflüsse auf das Endothel, jedoch aber auf das darunter liegende Gewebe, in dem das Delivery System angereichert wurde, stattfanden. Auch mittels eines Bestrahlungstests konnte ein Trend zur Erhöhung der Bestrahlungswirkung nach Inkorporierung der Goldnanopartikel verzeichnet werden. So konnte insgesamt die erfolgreiche Etablierung eines stabilen liposomalen Drug Delivery Systems, die intrazelluläre Anreicherung der transportierten Substanzen in angestrebten Kompartimenten sowie auch Effektivität des Systems, erreicht werden.
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